Skin hypopigmentation along Blaschkou2019s lines, also known as hypomelanosis of Ito (HI) is considered a non-specific manifestation of mosaicism. Besides various mosaic chromosomal anomalies, only MTOR mutations in HI with hemimegalencephaly have been reported as an underlying single gene anomaly. Here we report on a novel mosaic neuroectodermal syndrome associated with postzygotic RHOA mutations. We studied six unrelated patients ascertained through our Mosaic Undiagnosed Skin Traits And Related Disorders (M.U.S.T.A.R.D.) project. All had a hitherto undescribed mosaic neuroectodermal syndrome, with a strikingly similar combination of linear hypopigmentation and hypotrichosis along Blaschkou2019s lines, facial dysmorphism, ocular and dental anomalies, short fingers and toes, and asymptomatic leukoencephalopathy on MRI. We initially performed whole-exome sequencing (WES) in affected skin from two patients, and identified the same postzygotic variant of RHOA in both probands, absent in their parentsu2019 blood. This variant with a high pathogenicity score was also found in two unrelated individuals with a similar phenotype by targeted ultra-deep sequencing of RHOA. The fifth patient carried another postzygotic RHOA variant, detected by WES. In the sixth patient, no changes were detected. Transfection of NIH 3T3 cells with these mutant RhoA constructs resulted in reduced cell spreading, decreased stress fiber formation, and decreased phosphorylation of downstream effectors of RhoA, MYPT2 and MLC2, suggesting a dominant-negative effect of both variants. RHOA encodes RhoA, a RAS-related Rho GTPase, which controls morphogenesis, chemotaxis, axonal guidance, and cell cycle progression. RhoA is a highly conserved protein particularly intolerant to amino acid substitutions. Hence, RHOA mutations are likely to be embryonic lethal and may survive only by mosaicism. Our findings highlight the role of RHOA in human development and disease, and expand the clinical spectrum of mosaic neuroectodermal syndromes.

Cet ouvrage a été conçu pour couvrir un champ très limité mais pour lequel il n'est pas aisé de se former : la dermatologie néonatale. De la peau rêvée de bébé par les parents à la peau observée quotidiennement par les soignants, à la maternité et dans les services de médecine néonatale, il y a fréquemment un décalage ou des interrogations, parfois des inquiétudes, plus rarement une situation dramatique nécessitant une réponse urgente. Ce livre souhaite aider à informer objectivement les parents et à mettre en œuvre des conduites adaptées dans la majorité des situations, des plus communes aux plus rares. Il donne une importance primordiale au diagnostic clinique, avec des illustrations abondantes, des tableaux faciles à consulter dans une situation définie pragmatiquement par une entrée sémiologique (érythrodermie, purpura, pigmentation, phanères...), topographique, anatomique ou étiologique. Quelques conseils pratiques, sous forme d'encadré, sont issus de l'expérience interdisciplinaire dermato-pédiatrique des auteurs. Une bibliographie est fournie à la fin de chaque contribution. Cet ouvrage de référence a pour objectif de permettre au pédiatre en maternité, au pédiatre néonatologiste en soins intensifs ou au dermatologue appelé en recours d'accéder rapidement à des informations synthétiques et structurées en vue de faciliter le diagnostic clinique.